Шестакова сахарный диабет и хроническая болезнь

134. К/69845 ШЕСТАКОВА М.В. Сахарный диабет и хроническая болезнь почек /М.В. Шестаков, И.И. Дедов. – М.: Изд-во «МИА», 2009. – 482 с.

135. К/69864 ШИЛОВ А.М. Инфаркт миокарда: Патофизиологические и клинические аспекты. – М.: Изд-во «Миклош», 2009. – 164 с.

136. К/69955 ШУЛУТКО Б.И. Справочник терапевта. – СПб.: Изд-во «Элби-СПб», 2008. – 310 с.

11. ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ. МЕДИЦИНСКАЯ ИММУНОЛОГИЯ И МИКРОБИОЛОГИЯ. ПАРАЗИТОЛОГИЯ. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ.

137. К/69755 БОГОМОЛОВ Б.П. Инфекционные болезни: Учебник. – М.: Изд-во Московского университета, 2006. – 592 с.

138. К/69807 ЗОТИКОВ Е.А. Тромбоциты и антитромбоцитарные антитела /Е.А. Зотиков, А.Г.Бабаева, Л.Л. Головкина. – М.: Изд-во «Монолит», 2003. – 128 с.

139. К/69997 ЗООНОЗНЫЕ инфекции: Сборник учебно-методических пособий /Под ред. С.Г. Пака. – М.: ММА им. И.М. Сеченова, Кафедра инфекционных болезней. – М., 2007. – 154 с.

140. К/70018 КИШЕЧНЫЕ инфекции: Сборник учебно-методических пособий /Под ред. С.Г. Пака, В.А. Малова. – М.: ММА им. И.М. Сеченова, Кафедра инфекционных болезней, 2006. – 168 с.

141. К/70026 КИШКУН А.А. Иммунологические исследования и методы диагностики инфекционных заболеваний в клинической практике. – М.: Изд-во «МИА», 2009. – 712 с.

142. К/69881 КОРОЛЕВА И.С. Менингококковая инфекция и гнойные бактериальные менингиты: Руководство по лабораторной диагностике /И.С. Королева, Г.В. Белошицкий. – М.: Изд-во «МИА», 2007. – 112 с.

143. К/69819 КОСТИНОВ М.П. Иммунокоррекция вакцинального процесса у лиц с нарушенным состоянием здоровья. – М.: МДВ, 2006. – 176 с.

144. К/69978 МИШИН В.Ю. Медикаментозные осложнения комбинированной химиотерапия туберкулеза легких. – М.: Изд-во «МИА», 2007. – 248 с.

145. К/70024 ОБЩАЯ эпидемиология с основами доказательной медицины: Руководство к практическим занятиям: Учебное пособие /Под ред. В.И. Покровского, Н.И. Брико. – М.: Изд-во «ГЭОТАР-Медиа», 2008. – 400 с.

146. К/69988 ПОКРОВСКИЙ В.И. Эпидемиология и инфекционные болезни: Учебник /В.И. Покровский, Т.Е. Лисукова. – М.: Изд-во «ГЭОТАР-Медиа», 2003. – 256 с.

147. К/69968 РУКОВОДСТВО по легочному и внелегочному туберкулезу /Под ред. Ю.Н. Левашова, Ю.М. Репина. – 2-е изд., переработанное и доп. – СПб.: Изд-во «Элби-СПб», 2008. – 544 с.

148. К/69841 СИРОТИН Б.З. Очерки изучения геморрагической лихорадки с почечным синдромом. – Хабаровск: Изд-во «РИОТИП», 2005. – 194 с.

149. К/69808 СОВРЕМЕННЫЕ представления об иммунокоррекции. Научно-практическая конференция 2-3 октября 2008 г: Сборник статей. – Пенза, 2008. – 160 с.

150. К/69989 ТЕМЕЖНИКОВА Н.Д. Легионеллезная инфекция /Н.Д. Темежникова, И.С. Тартаковский. – М.: Изд-во «Медицина», 2007. – 264 с.

151. К/69810 ШИЛОВА М.В. Туберкулез в России в 2003 году. – М.: Изд-во «ФОЛИУМ», 2004. – 104 с.

152. К/69811 ШИЛОВА М.В. Туберкулез в России в 2004 году. – М.: Изд-во «ФОЛИУМ», 2005. – 108 с.

153. К/69812 ШИЛОВА М.В. Туберкулез в России в 2005 году. – Воронеж: ВГПУ, 2006. – 134 с.

154. К/69813 ШИЛОВА М.В. Туберкулез в России в 2006 году. – Воронеж: ВГПУ, 2007. – 150 с.

12. ЛУЧЕВАЯ БОЛЕЗНЬ. РАДИОЛОГИЯ. РЕНТГЕНОЛОГИЯ.

155. К/69848 СД ВОРОТЫНЦЕВА Н.С. Рентгенопульмонология. Стратегия и тактика получения и анализа рентгеновского изображения в пульмонологии: Учебное пособие /В.С. Воротынцева, С.С. Гольев. – М.: Изд-во «МИА», 2009. – 280 с.

156. К/69951 ЛУЧЕВАЯ диагностика заболеваний и повреждений органов грудной полости (Атлас рентгено-компьютерно-томографических изображений) :Руководство для врачей /Под ред. Г.Е. Труфанова, Г.М. Митусовой. – СПб.: Изд-во «Элби-СПб», 2008. – 365 с.

157. К/69948 МАГНИТНО-РЕЗОНАНСНАЯ спектроскопия :Руководство для врачей /Под ред. Г.Е. Труфанова, Л.А. Тютина. – СПб.: Изд-во «Элби-СПб»,Ю 2008. – 239 с.

158. У/0830 ТЕРНОВОЙ С.К. Лучевая диагностика и терапия: Учебник / С.К. Терновой, А.Ю. Васильев, В.Е. Синицын, А.И. Шехтер. – В 2-хтомах. – М.: Изд-во «Медицина», «Шико», 2008.

160. К/69947 ТРУФАНОВ Г.Е. МРТ в маммологии /Г.Е. Труфанов, С.В. Серебрякова, Е.А. Юхно. – СПб.: Изд-во «Элби-СПб.» 2009. – 210 с.

161. К/69980 АЛИЕВ М.Д. Хондросаркома кости /М.Д. Алиев, Ю.Н. Соловьев, Т.К. Харатишвили, В.А. Соколовский, Э.Р. Мусаев. – М.: Изд-во «Инфра-М», 2006. – 216 с.

162. К/69628 БОХМАН Я.В. Лекции по онкогинекологии. – М.: Изд-во «МИА», 2007. – 304 с.

163. К/БУЙЛОВ В.М. Спиральная компьютерная томография при опухолях почки /В.М. Буйлов, А.В. Борисанов, А.П. Иванов. – М.: Изд-во «Практическая медицина», 2009. – 112 с.

164. К/69564 ВЛАДИМИРСКАЯ Е.Б. Механизма кроветворения и лейкемогенеза: Цикл лекций. – М.: Изд-во «династия», 2007. – 152 с.

165. К/69867 ГАНЦЕВ Ш.Х. Нестандартные операции в абдоминальной онкологии /Ш.Х. Ганцев, В.В. Плечев, К.Ш. Ганцев. – М,: Изд-во «МИА», 2007. – 288 с.

166. К/69890 ЕРМОЛИН А.Э. Дифференциальная диагностика и лечение острых и хронических лейкозов. – М.: Изд-во «Бином», 2008. – 200 с.

167. К/69928 КЛИНИЧЕСКАЯ онкогематология: Руководство для врачей /Под ред. М.А. Волковой. – 2-е изд., переработанное и доп. – М.: Изд-во «Медицина», 2007. – 1120 с.

168. К/69878 КОВРИГИНА А.М. Лимфома Ходжкина и крупноклеточные лимфомы /А.М. Ковригина, Н.А. Пробатова. – М.: Изд-во «МИА», 2007. – 216 с.
169. К/69837 ЛЕЧЕНИЕ рака в ХХI веке: Сборник научных работ молодых специалистов-онкологов Уральского федерального округа

Выпуск 3: Под ред. А.В. Важенина. – Челябинск: Изд-во «Иероглиф», 2008. – 88 с.

170. К/69897 ПАХОМОВА Г.В. Неотложная хирургия рака ободочной кишки /Г.В. Пахомова, Т.Г. Подловченко, Н.С. Утешев, И.Е. Селина, А.В. Скворцова. – М.: Изд-во «Миклош», 2009. – 96 с.

171. К/70023 РАК легкого /Под ред. П. Лоригана /Пер. с англ. – М.: Изд-во «РидЭлсивер», 2009. – 196 с.

172. К/69836 РОССИЙСКИЙ онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина Российской академии медицинских наук. 50 лет в строю. – 216 с.

173. К/69911 САКАЕВА Д.Д. Клиническая фармакологии в онкологии /Д.Д. Сакаева, Д.Н. Лазарева. – М.: Изд-во «МИА», 2007. – 336 с.

174. К/69745 СИМОНЕНКО В.Б. Карциноиды и нейроэндокринные опухоли /В.Б. Симоненко, П.А. Дулин, М.А. Маканин. – М.: Изд-во «Медицина», 2008. – 176 с.

175. К/69846 TNM АТЛАС: Иллюстрированное руководство по TNM классификации злокачественных опухолей /К. Виттекинд, Ф.Л. Грин, Р.В.П. Хаттер, М. Климпфингер, Л.Х. Собин. – 5-е изд. – М.: Изд-во «МИА», 2007. – 408 с.

176. К/69945 ТРУФАНОВ Г.Е. Лучевая диагностика опухолей почек, мочеточников и мочевого пузыря /Г.Е. Труфанов, Г.Е. Петров, С.Б. Рязанов, В.В. Опекунова. – СПб.: Изд-во «Элби-СПб», 2006. – 198 с.

177. К/69748 ШИРОКОРАД В.И. Хирургическое лечение местно-распространенных опухолей органов малого таза. – М.: Изд-во «Медицина», «Шико», 2008. – 192 с.

178. К/69729 ШУЛУТКО А.М. Доброкачественные заболевания щитовидной и паращитовидной железы: Методическое пособие/А.М. Шулутко, В.И. Семиков М.: ММА им. И.М. Сеченова, Кафедра факультетской хирургии № 2 лечебного факультета. – М., 2008.

14. ОРТОПЕДИЯ. ТРАВМАТОЛОГИЯ. ХИРУРГИЯ.

179. К/69979 АБЕЛЬЦЕВ В.П. Хирургическое лечение диспластического коксартроза. – М.: Изд-во «Медицина», 2008. – 224 с.

180. К/69724 АГАДЖАНОВ В.Г. Учебно-методическая разработка для самостоятельных занятий студентов по теме: «Желчнокаменная болезнь и ее осложнения». – М.: ММА им. И.М. Сеченова, Кафедра факультетской хирургии № 2 лечебного факультета, 2005. – 35 с.

181. К/69723 АГАДЖАНОВ В.Г. Учебно-методическая разработка для самостоятельных занятий студентов по теме: «Острый панкреатит», — М.: ММА им. И.М. Сеченова, Кафедра факультетской хирургии № 2 лечебного факультета, 2005. – 35 с.

182. К/69831 АКТУАЛЬНЫЕ вопросы травматологии и ортопедии 2008. Конференция молодых ученых с международным участием /Под ред. Е.Р. Макаревича. – Минск: БГМУ, 2008. – 80 с.

183. К/68879-4 АНТОЛОГИЯ истории русской хирургии. – М.: Изд-во «Весть

Том 4: Петровский Б.В.. Избранные труды. – 2008. – 893 с.

184. К/69896 БЕЛОВ Ю.В. Искусство коронарной хирургии: Для целеустремленных. – М.: Изд-во «МИА», 2009. – 192 с.

185. К/69895 БЕЛЫЙ Л.Е. Почечная колика: Руководство для врачей. – М.: Изд-во «МИА», 2009. – 256 с.

186. К/69005 БОКЕРИЯ Л.А. Желудочковые аритмии ( современные аспекты консервативной терапии и хирургического лечения) /Л.А. Бокерия, А.Ш. Ревишвили, А.В. Ардашев, Д.З. Кочович. – М.: Изд-во «Медпрактика-М», 2002. – 272 с.

187. К/69865 БОЛЕЗНЬ коронарных артерий пересаженного сердца /Под ред. В.И. Шумакова. – М.: Изд-во «МИА», 2008. – 160 с.

188. К/69825 БОНДАРЕНКО В.О. Возвратный гортанный нерв в хирургии щитовидной и парощитовидной желез: Атлас. – М.: Изд-во «Серебряные нити», 2006. – 120 с.

189. К/69741 ВЕРБО Е.В. Реконструкция лица реваскуляризованными аутотрансплантатами: Руководство для врачей /Е.В. Вербо, А.И. Неробеев. – М.: Изд-во «Медицина», 2008. – 208 с.

190. У/0823 ГОСТИЩЕВ В.К. Пропедевтика хирургии: Учебное пособие /Под ред. В.Е. Гостищева, А.И. Ковалева. – 2-е изд., исправленное и доп. – М.: Изд-во «МИА», 2008. – 904 с.

191 К/69191 ГУСЕЙНОВ А.З. Актуальные вопросы неотложной хирургии: Методические рекомендации /А.З. Гусейнов, В.А. Вередченко. – М.: Изд-во «МИА», 2007. – 128 с.

192. К/69749 ДИБИРОВ М.Д. Хирургическое лечение симптоматических гипертоний /М.Д. Дибиров, А.Ю. Васильев. – Изд-во «Медицина», 2008. – 176 с.

193. К/69790 ЖИРУРТ Е.Б. Подогревание крови и инфузионных растворов: Учебное пособие. – М.: Изд-во «Медицина», «Шико», 2007. – 56 с.

194. К/69753 ЖИРУРТ Е.Б. Правила переливания плазмы: Руководство для врачей. – М.: Изд-во «Медицина», «Шико», 2008. – 240 с.

195. К/69933 КОЛБ Л.И. Сестринское дело в хирургии: Учебное пособие /Л.И. Колб, С.И. Леонович, Е.Л. Колб. – Минск: Изд-во «Вышэйшая школа», 2007. – 638 с.

196. К/69891 КОЛПАКОВ И.С. Консервативное лечение мочекаменной болезни: Пособие для врачей. – М.: Изд-во «МИА», 2009. – 148 с.
197. К/69750 КРЫЛОВ Н.Л. Болезнь Осгуда-Шлаттера. – М.: Изд-во «Медицина», 2007. – 216 с.

198. К/69747 ЛЕБЕДЕВ Н.В. Оценка тяжести состояния больных в неотложной хирургии и травматологии. — М.: Изд-во «Медицина», 2008. – 144 с..

199. К/69866 НАБОКОВ А.Ю. Современный остеосинтез. – М.: Изд-во «МИА», 2007. – 400 с.

200. К/69826 ОЛЬШАНЕЦКИЙ А.А. Острый живот: Этюды неотложной абдоминальной хирургии /А.А. Ольшанецкий, И.В. Иоффе. – Луганск: Изд-во «Промпечать», 2008. – 192 с.

201. К/69829 ПОСЛЕОПЕРАЦИОННАЯ вентральная грыжа: Учебное пособие /В.И. Белоконев, Т.А. Федорина, З.В. Ковалева. – Самара: Изд-во »Офорт», 2007. – 278 с.

202. К/69795 ПРИКУПЕЦ В.Л. Острый холецистит. – М.: Изд-во «Информедиа Паблишерз», 2006. – 120 с.

203. К/70006 РОБИНСОН Н. Анестезиология sine gua non : анестезиологу выжить самому и сохранить жизнь больному /Н. Робинсон, Д. Холл /Пер. с англ. – М.: Изд-во «Бином», 2008. – 224 с.

204. К/69932 САМОДАЙ В.Г. Нестандартная хирургия критической ишемии нижних конечностей /В.Г. Самодай, Ю.А. Пархисенко, А.А. Иванов. – М.: Изд-во «МИА», 2009. – 240 с.

205. К/69976 СЕМЕНОВ Г.М. Современные хирургические инструменты . – М.-СПб.: Изд-во «Питер», 2006. – 352 с.

206. К/69946 ТРУФАНОВ Г.Е. Лучевая диагностика и хирургическая профилактика тромбоэмболии легочной артерии : Руководство для врачей /Г.Е. Труфанов, Г.Г. Хубулава, В.И. Перец, В.И. Рязанов, В.В. Шайдаков. – СПб.: Изд-во «Элсби-СПб,» 2006. – 176 с.

207. К/69771 ХИРУРГИЧЕСКОЕ лечение заболеваний сердца и сосудов: Методическое пособие. – Екатеринбург: УГМА, 2008. – 266 с.

208. К/69759 ЧЕРНОВ В.Н. Острая непроходимость кишечника: Руководство для врачей /В.Н. Чернов, Б.М. Белик. – М.: Изд-во «Медицина», 2008. – 512 с.

209. К/69986 ШЕВЦОВ В.И. Чрескостный остеосинтез в хирургии стопы: Руководство для врачей /В.И. Шевцов, Г.Р. Исмайлов. – М.: Изд-во «Медицина», 2008. – 360 с.

210. К/69828 ЩЕРБЮК А.Н. Острый панкреатит. – М.: Изд-во «Русский врач», 2007. – 326 с.

15. АНДРОЛОГИЯ. СЕКСОЛОГИЯ. УРОЛОГИЯ.

211. К/70016 АККЕР Л.В. Синдром хронических тазовых болей в урогинекологии /Л.В. Аккер, А.И. Неймарк, — М.: Изд-во «МИА», 2009. – 240 с.

212. К/69891 БОКАРЕВ И.Н. Мочевой синдром. Дифференциальная диагностика и лечение: Учебное пособие /И.Н. Бокарев, Т.В. Козлова, В.Ю. Шило. – М.: Изд-во «МИА», 2009. – 208 с.

212. К/69991 ДМИТРИЕВ Г.А. Диагностика инфекций, передаваемых половым путем /Г.А. Дмитриев, И.И. Глазко. – М.: Изд-во «Бином», 2007. – 320 с.

213. К/69743 ДОВЛАТЯН А.А. Восстановительная хирургия мочевых путей ( туберкулез и неспецифические заболевания): Руководство для врачей. – М.: Изд-во «Медицина», 2008. – 416 с.

214. К/69876 Жуков О.Б. Диагностика эректильной дисфункции: Клиническое руководство. – М.: Изд-во «Бином», 2008. – 184 с.

216. К/69851 ИЗБРАННЫЕ лекции по урологии /Под ред. Н.А. /Под ред. Н.А. Лопаткина, А.Г. Мартова. – М.: Изд-во «МИА», 2008. – 576 с.

217. К/69877 КАДЫРОВ З.А. Атлас ультразвуковой диагностики органов мошонки / З.А. Кадыров, О.В. Теодорович, О.Б. Жуков. – М.: Изд-во «Бином», 2008. – 128 с.

218. К/69892 КРЫЛОВ Н.В. Мочеполовой аппарат. Анатомия в схемах и рисунках: Учебное пособие /Н.В. Крылова, Т.М. Соболева. – М.: Изд-во «МИА», 2003. – 88 с.

219. К/69919 МУЖСКИЕ болезни. Книга первая /Под ред. А.А. Камалова, Н.А. Лопаткина. – М.: Изд-во «МИА», 2008. – 320 с.

220. К/69769 САВИЦКИЙ Г.А. Уродинамические аспекты недержания мочи при напряжении у женщин /Г.А. Савицкий, А.Г. Савицкий, В.Ф. Беженарь. – СПб: Изд-во «Синтез Бук», 2008. – 240 с.

221. К/69952 ТРУФАНОВ Г.Е. Рентгенологический атлас заболеваний и повреждений мочевых органов: Руководство для врачей /Г.Е. Труфанов, С.Б. Петров, В.В. Рязанов, А.М. Опекунова, А.В. Мищенко. – СПб: Изд-во «Элби-СПб», 2007. – 336 с.

222. К/69898 ШУЛЬЦ В.Е. Осложнения в лапароскопической урологии и их профилактика: Руководство /В.Е. Шульц, Б.В. Крапивин, А.А. Давыдов. – М.: Изд-во «МИА», 2007. – 112 с.

16. ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ. ОФТАЛЬМОЛОГИЯ.

223. К/69858 БРОВКИНА А.Ф. Болезни орбиты: Руководство для врачей. – 2-е изд., переработанное и доп. – М.: Изд-во «МИА», 2008. – 256 с.

224. К/69935 ВОЛКОВ В.В. Глаукома открытоугольная. – М.: Изд-во «МИА», 2008. – 352 с.

225. К/69993 ДАЙХЕС Н.А. Клиническая патология гортани: Руководство-атлас /Н.А. Дайхес, В.П. В.П. Быкова, А.Б. Пономарев, Х.Ш. Давудов. – М.: Изд-во «МИА», 2009. – 160 с.

226. К/69929 КАНСКИ Дж. Д Клиническая офтальмология. Систематизированный подход /Пер. с англ. – 2-е изд. – Wroclaw: Elsevier, 2009. – 944 с.

227. К/70027 ЛАНГ Г.К. Офтальмология. Карманный справочник-атлас /Пер. с англ. – М.: Изд-во «Практическая медицина», 2009. – 837 с.

228. К/69746 ОВЧИННИКОВ Ю.М. Болезни носа, глотки, гортани и уха: Учебник /Ю.М. Овчинников, А.С. Лопатин, В.П. Гамов. – 3-е изд., переработанное и доп. – М.: Изд-во «МИА», 2008. – 320 с.

229. К/69899 СИДОРЕНКО Е.И. Способы повышения эффективности лечения глазных болезней: Экстраокаулярная ирригационная терапия, инфразвук. – М.: Изд-во «Миклош», 2009. – 128 с.

230. К/69857 СОМОВ Е.Е. Офтальмология: Учебник. – М.: Изд-во «МИА», 2008. – 376 с.

231. К/69965-1 ТОМАССИН Дж.М. Атлас по оториноларингологии. – В 3- томах. – Медицинское издание Сервье.

Том 1: Околоносовые пазухи и полость носа. – б/года, 28 с.

Том 2: Гортань. – б/года, 28 с.

Том 3: Наружное и среднее ухо. – б/года, 28 с.

234. К/69656 ЮЖАКОВ А.М. Внутриглазная раневая инфекция: Руководство для врачей /А.М. Южаков, Р.А. Гундорова, В.В. Нероев, А.В. Степанов. – М.: Изд-во «МИА», 2007. – 240 с.

235. К/69754 АНАЛИТИЧЕСКИЕ подходы к изучению показателей метаболизма в ротовой жидкости : Учебное пособие /Под ред. Ф.Н. Гильмияровой. – М.: Изд-во «Известия», 2006. – 312 с.

236. К/69763 БЕЛЯКОВ Ю.А. Наследственные болезни и синдромы в стоматологической практике: Руководство для врачей. – 2-е изд., переработанное и доп. – М.: Изд-во «Медицина», 2008. – 240 с.

237. К/69975 БОРОВСКИЙ Е.В. Кариес зубов: препарирование и пломбирование. – М.: Изд-во «Стоматология», 2001. – 144 с.

238. К/69974 ГРУДЯНОВ А.И. Заболевания пародонта: Учебное пособие. – М.: Изд-во «МИА», 2009. – 336 с.

239. К/69908 ГРУДЯНОВ А.И. Методы диагностика воспалительных заболеваний пародонта: руководство для врачей /А.И. Грудянов, О.А. Зорина. – М.: Изд-во «МИА», 2009. – 112 с.
240. К/69922 ЖУЛЕВ Е.Н. Металлокерамические протезы: Руководство. – 2-е изд. – Н. Новгород: Изд-во НГМА, 2007. – 288 с.

241. К/69907 ЖУЛЕВ Е.Н. Препарирование зубов под вкладки: Учебное пособие /Е.Н. Жулев, С.Д. Арутюнов, И.Ю. Лебеденко. – Н. Новгород: Изд-во НГМА, 2007. – 96 с.

242. К/69957 ЗАГОРСКИЙ В.А. Протезирование при полной адентии: Руководство для врачей. – М.: Изд-во «Медицина», 2008. – 376 с.

243. К/69789 КЛИМАШИН Ю.И. Психологический фактор в клинике сложного челюстно-лицевого повреждения /Ю.И. Климашин, Н.Ю. Прахт, А.А. Кулаков, Ю.Б. Пиковский, М.С. Калинова, А.Ю. Климашин. – М.: ЦНИИС Стоматологии, 2005. – 116 с.

244. К/69956 КРИХЕЛИ Н.И. Отбеливание зубов и микроабразия эмали в эстетической стоматологии. Современные методы. – М.: Изд-во «Практическая медицина», 2008. – 205 с.

245. К/69977 КУРЯКИНА Н.В. Практикум по фантомному курсу терапевтической стоматологии: Учебное пособие /Н.В. Курякина, О.Г. Омаров. – М.: Изд-во «Медицинская книга», 2007. – 392 с.

246. К/69839 ЛАСТОВКА А.С. Органосохраняющая микрохирургия

больших слюнных желез. – Минск: БГМУ, 2007. – 146 с.

247. К/69883 ОРТОПЕДИЧЕСКАЯ стоматология. Алгоритмы диагностики и лечения: Учебное пособие /Под ред. И.Ю. Лебеденко, С.Х. Каламкаровой. – М.: Изд-во «МИА», 2008. – 96 с.

248. К/69881 ПЕТРИКАС А.Ж. Практическая одонтология, или что надо знать стоматологу о строении и функции зубов: Учебник /А.Ж. Петрикас, В.А. Румянцев. – М.: Изд-во «МИА», 2009. – 112 с.

249. К/69885 ПРЕДВАРИТЕЛЬНОЕ лечение больных перед зубным протезированием: Учебное пособие /Под ред. В.Н. Трезубова. – М.: Изд-во «МИА», 2009. – 160 с.

250. К/69787 ПРОПЕДЕВТИЧЕСКАЯ стоматология в вопросах и ответах /Под ред. А.И. Булгаковой: Учебное пособие. – М.: Изд-во «ГЭОТАР-Медиа», 2008. – 128 с.

251. К/69786 МОСКОВСКИЙ А.В. Клиническая морфология и иммунология пульпы зуба /А.В. Московский, Л.А. Любовцева, А.В. Шумский. – Чебоксары: Изд-во Чувашского ун-та, 2008. – 276 с.

18. ВЕНЕРОЛОГИЯ. ДЕРМАТОЛОГИЯ.

252. К/69804 БУЛЛЕЗНЫЕ дерматозы: вопросы клинико-морфологической диагностики и морфогенеза по данным электронной и атомно-силовой микроскопии /Под ред. В.И. Прохоренкова, А.А. Гайдаша, Л.Н. Синицы. – Красноярск: ИПЦ «КАСС», 2008. – 188 с.
253. К/70005 КАРДАШЕНКО Б.Я. Узелки на память. – М.: Изд-во «Миклош», 2007. – 185 с.

254. К/68991-2 КОШЕВЕНКО Ю.Н. Кожа человека: Руководство для врачей. – М.: Изд-во «Медицина».

Том 2: Варианты патогенного воздействия на структуру и функции кожи, причины, патофизиологические основы и принципы лечения ее болезней. – 2008. – 754 с.

255. К/69963 КУБАНОВА А.А. Дифференциальная диагностика и лечение кожных болезней: Атлас-справочник /А.А. Кубанова, В.Г. Акимов. – М.: Изд-во МИА», 2009. – 304 с.

256. К/69964 КУРДИНА М.И. Атлас кожных и венерических болезней: Учебное пособие. – М.: Изд-во «Медицина», «Шико», 2008. – 384 с.

257. К/69832 НОЗДРИН В.И. Гистофармакологические исследования кожи (наш опыт) /В.И. Ноздрин, Т.А. Белоусова, В.И. Альбанова, О.И. Лаврик. – М.: Изд-во «Ретиноиды», 2006. – 376 с.

258. К/69803 ПЛАТИНОЗЫ кожи /Под ред. В.И. Прохоренкова, И.Н. Большакова. – Красноярск, 2008. – 176 с.

259. К/69916 СИТУАЦИОННЫЕ задачи для студентов по дерматовенерологии: Учебно-методическое пособие /Под ред. О.Л. Иванова, А.Н. Львова. – М., 2004. – 124 с.

260. К/69961 ФИСЕНКО Г.И. Эстетические недостатки кожи. Коррекция методом дермабразии /Г.И. Фисенко, О.М. Бурылина, Л.В. Паркаева, В.К. Ермолаев, Е.Н. Борхунова, Т.И. Жигульцова. – М.: Изд-во «Бином», 2009. – 184 с.

261. К/69962 CD ХИМИЧЕСКИЙ пилинг /Под ред. М. Дж. Рубина. – Пер. с англ. – М.: Изд-во «Рид Элсивер», 2009. – 200 с.

19. НЕЙРОХИРУРГИЯ. НЕВРОПАТОЛОГИЯ. ПСИХИАТРИЯ.

262. К/69938 ВЕЙН А.М. Панические атаки. Неврологические и психофизиологические аспекты: Руководство для врачей /А.М. Вейн, Г.М. Дюкова, О.В. Воробьева, А.Б. Данилов. – М.: Изд-во «Эйдос Медиа», 2004. – 408 с.

263. К/69939 ВЕЙН А.М. СНОВИДЕНИЯ: Медицинские, психологические, культурологические аспекты /А.М. Вейн, Е.А. Корабельникова. – М.: Изд-во «Эйдос Медиа», 2003. – 224 с.

264. К/69793 ВЫСОКИЕ технологии в терапии и реабилитации заболеваний нервной системы. Научно-практиченская конференция 29-30 мая 2008 г. – М.: ММА им. И.М. Сеченова, Научно-исследовательский центр, Отдел патологии вегетативной нервной системы. – М., 2008. – 188 с.
265. К/69953 ГАЙДАР Б.В. Лучевая диагностика внутричерепных кровоизлияний: Руководство для врачей /Б.В. Гайдар, Г.Е. Труфанов, Т.Е. Рамешвили, В.Е. Парфенов, Д.С. Свистов. – СПб.: Изд-во «Элби-СПб», 2007. – 280 с.

266. К/69756 ГНЕЗДИЦКИЙ В.В. Вызванные потенциалы мозга в клинической практике. – М.: Изд-во «МЕДпресс-информ», 2003. – 264 с.

267. К/69758 ГНЕЗДИЦКИЙ В.В. Обратная задача ЭЭГ и клиническая электроэнцефалография (картирование и локализация источников электрической активности мозга). – М.: Изд-во «МЕДпресс-информ», 2004. – 624 с.

268. К/69794 ГРИГОРЬЕВА В.Н. Диагностика ишемического инсульта: Учебное пособие /В.Н. Григорьева, Е.В. Гузанова, Е.М. Захарова. – Н. Новгород: Изд-во «НижГМА», 2008. – 192 с.

269. К/69918 ДИЗРЕГУЛЯЦИОННАЯ патология нервной системы /Под ред. Е.И. Гусева, Г.Н. Крыжановского. – М.: Изд-во «МИА», 2009. – 512 с.

270. К/67300 ЖДАНОВ Г.Н. Схема истории болезни неврологического больного: Методическое руководство. – М., 2008. – 50 с.

271. К/69854 ИЗБРАННЫЕ лекции по неврологии: Учебное пособие /Под ред. В.Л. Голубева. – М.: Изд-во «Эйдос Медиа», 2004. – 624 с.

272. К/69875 ЛЫСЕНКО С.А. Современная психотерапия алкоголизма. – М.: Изд-во «Миклош», 2009. – 144 с.

Аннотация научной статьи по медицине и здравоохранению, автор научной работы — Шестакова Марина Владимировна

Диабетическая нефропатия (ДН) — ведущая причина терминальной почечной недостаточности в развитых странах мира. Развитие патологии почек при диабете проходит несколько этапов — от доклинических структурных изменений ткани почек в первые годы болезни до диффузного или узелкового гломерулосклероза через 15—20 лет течения диабета. Ранним маркером ДН является микроальбуминурия (МАУ). Активное лечение ДН на стадии МАУ приводит к регрессии и ремиссии лабораторных признаков ДН у 40—50% больных уже через 2 года лечения. Прогностическими факторами ремиссии ДН являются жесткий контроль гликемии, контроль артериальной гипертензии, особенно в случае применения блокаторов ренин-ангиотензиновой системы. Обратное развитие морфологических изменений ткани почек при сахарном диабете возможно лишь при длительном (более 10 лет) поддержании нормогликемии.

Похожие темы научных работ по медицине и здравоохранению , автор научной работы — Шестакова Марина Владимировна,

Diabetes mellitus and chronic kideny disease: modern diagnostics and treatment

Diabetic nephropathy (DN) — is a leading cause of terminal renalfailure in the developed countries. Kidney pathology development undergoes several stages — from preclinical structural changes in the first years of the disease to diffuse or nodular glomerulosclerosis 15-20 years after the diabetes onset. Microalbuminuria is an early marker of DN. Intensive treatment of DN at the stage of microalbuminuria leads to regress and remission of lab parameters of DN in 40 — 50 % of patients after 2 years of treatment. Prognostic factors of DN remission are: tight glycaemia control, arterial hypertension control, especially while treated with renin-angiotensin blockers. Regress of structural changes of kidney tissue In a diabetic patient is possible only after a long-term (>10yrs) normoglycaemia maintenance.

Текст научной работы на тему «Сахарный диабет и хроническая болезнь почек: современная диагностика и лечение»

ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздравсоцразвития России, Москва

Сахарный диабет и хроническая болезнь почек: современная диагностика и лечение

Диабетическая нефропатия (ДН) — ведущая причина терминальной почечной недостаточности в развитых странах мира. Развитие патологии почек при диабете проходит несколько этапов — от доклинических структурных изменений ткани почек в первые годы болезни до диффузного или узелкового гломерулосклероза через 15—20 лет течения диабета. Ранним маркером ДН является микроальбуминурия (МАУ). Активное лечение ДН на стадии МАУ приводит к регрессии и ремиссии лабораторных признаков ДН у 40—50% больных уже через 2 года лечения. Прогностическими факторами ремиссии ДН являются жесткий контроль гликемии, контроль артериальной гипертензии, особенно в случае применения блокаторов ренин-ангиотензиновой системы. Обратное развитие морфологических изменений ткани почек при сахарном диабете возможно лишь при длительном (более 10лет) поддержании нормогликемии.

Ключевые слова: диабетическая нефропатия, микроальбуминурия, регрессия и ремиссия диабетической нефропатии, блокаторы ренин-ангиотензиновой системы.

В последние десятилетия во всех странах мира отмечается стремительный рост численности больных, нуждающихся в проведении заместительной почечной терапии (диализ, трансплантация почки). Причина этого явления вполне очевидна: увеличение распространенности заболеваний, которые, в первую очередь, приводят к необратимой патологии почек — это, прежде всего, сахарный диабет и гипертензия. Во многих развитых странах мира (США, Германия, Япония) диабетическая нефропатия занимает первое место в структуре диализной службы, достигая 35—45% [1]. В России, по данным регистра Российского диализного общества на 2007 г., больные сахарным диабетом (СД) обеспечены диализными местами лишь на 9,5% (из них 65% — больные СД 1-го типа и только 35% — больные СД 2-го типа), хотя реальная потребность такая же, как в развитых странах [2]. Согласно данным контрольно-эпидемиологических исследований, проведенных ФГБУ «Эндокринологический научный центр» (ЭНЦ) в регионах России, распространенность диабетического поражения почек при активном скрининге в среднем составила 43%, что в 1,5—2 раза выше показателей региональных регистров [3].

Причины развития патологии почек при СД разнообразны. По данным исследований, проведенных в ФГБУ

ЭНЦ [4], наиболее частые причины развития патологии почек при СД представлены в табл. 1. 45

Из всех вышеперечисленных специфическим поражением почек при СД, приводящим к развитию диабетического гломерулосклероза, является диабетическая нефропатия (ДН).

Структурно-функциональные изменения при ДН

Впервые характеристику морфологических изменений ткани почек при СД дали американские патологоанатомы P. Kimmelsteil и C. Wilson в 1936 г. Они описали картину узелкового гломерулосклероза у 8 пациентов, умерших от разных причин, но имевших одинаковую патологию (СД 2-го типа, артериальную гипертензию, азотемию и нефротический синдром). Гораздо позже (в 80—90-е годы XX столетия) в экспериментальных и клинических исследованиях было показано, что узелковый гломерулосклероз является завершающей стадией морфологических изменений ткани почек в ходе прогрессирования ДН. Самые ранние изменения почечных структур обнаруживаются уже в первые месяцы дебюта СД, и они нарастают по мере длительности диабета.

Scientific centre of endocrinology Ministry of Healthcare and Social development of Russia, Moscow

Diabetes mellitus and chronic kideny disease: modern diagnostics and treatment

Diabetic nephropathy (DN) — is a leading cause of terminal renalfailure in the developed countries. Kidney pathology development undergoes several stages — from preclinical structural changes in the first years of the disease to diffuse or nodular glomerulosclerosis 15-20 years after the diabetes onset. Microalbuminuria is an early marker of DN. Intensive treatment of DN at the stage of microalbuminuria leads to regress and remission of lab parameters of DN in 40 — 50 % of patients after 2 years of treatment. Prognostic factors of DN remission are: tight glycaemia control, arterial hypertension control, especially while treated with renin-angiotensin blockers. Regress of structural changes of kidney tissue In a diabetic patient is possible only after a long-term (>10yrs) normoglycaemia maintenance.

Key words: diabetic nephropathy, microalbumniuria, regress and remission of diabetic nephropathy, renin-angiotensin system blockers.

Таблица 1. Причины хронической болезни почек при сахарном диабете

Нозология Частота встречаемости при сахарном диабете, %

Диабетическая нефропатия 45

Ишемическая нефропатия (стеноз почечных артерий) 30

Гипертензивная нефропатия (поражение ткани почек вследствие артериальной гипертензии) 20

Токсическая нефропатия (токсическое поражение почек вследствие воздействия лекарств или контрастных препаратов) 15

Мочевая инфекция 60

Гипертрофия почек, клубочков и канальцев

Утолщение БМК, увеличение мезангия

Длительность СД (годы)

Рис. 1. Лабораторные маркеры почечной дисфункции

Таблица 2. Ранние (доклинические) маркеры диабетического поражения почек на основе протеомных исследований мочи

Маркер Специфичность для диабетической нефропатии

Микроальбуминурия • Высокоспецифична для СД 1-го типа • Не специфична для СД 2-го типа

Коллаген IV типа • Специфичен для ДН • Появляется в моче вместе с МАУ

Энзимурия • Не специфична

Факторы роста и цитокины • Не специфичны

Подоцитурия • Специфичная для ДН • Появляется раньше, чем МАУ • Требуются углубленные исследования

Нефринурия • Специфична для ДН • Появляется раньше, чем подоцитурия • Требуются углубленные исследования

Структурным изменениям почечной ткани соответствуют определенные лабораторные маркеры почечной дисфункции (рис. 1).

Как следует из представленных на рисунке данных, самым ранним лабораторным маркером почечной дисфункции является гиперфильтрация, т.е. увеличение скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Она развивается в первые месяцы от начала СД и может сохраняться в течение нескольких лет. В последующие годы при сохраняющейся гипергликемии начинается структурная перестройка почек: утолщается базальная мембрана клубочков (БМК), увеличивается объем мезангия. Наши исследования показали, что первые изменения мезангия появляются в зоне рукоятки клубочка, где формируется максимальный градиент внутриклубочкового гидростатического давления [5]. Вследствие этого нарушается целостность БМК и появляется микроальбуминурия (МАУ) — первый лабораторный маркер диабетической нефропатии. В дальнейшем накопление выраженных структурных изменений приводит к формированию диффузного гломерулосклероза, который, как правило, сопровождается развитием протеинурии и снижением СКФ. На завершающей стадии структурных изменений формируется узелковый гломерулосклероз, клиническим эквивалентом которого является сниженная СКФ, азотемия [6].

Более поздние исследования показали, что МАУ является не самым ранним и не самым специфичным признаком развивающейся патологии почек при СД. В настоящее время ведутся работы по поиску еще более ранних доклинических маркеров структурных изменений ткани почек [7]. Такими маркерами в моче могут быть: коллаген IV типа, факторы роста и цитокины, подоциты (вслед-

ствие отрыва ножек подоцитов от базальной мембраны клубочков) (табл. 2).

Морфологическая классификация диабетической нефропатии

До недавнего времени структурные изменения почечной ткани при СД носили лишь описательный характер, что не позволяло четко дифференцировать различные стадии развития диабетического гломеру-лосклероза. В 2010 г. американское общество нефрологов предложило утвердить морфологическую классификацию изменений почечной ткани при СД, которая детально характеризует глубину патологического процесса в почках [8]. Согласно этой классификации, выделяют 4 класса структурных изменений почек при ДН в зависимости от толщины базальной мембраны клубочков, объема мезангия, диаметра просвета капилляров клубочков (рис. 2). Такая классификация позволяет унифицировать клинико-морфологические исследования в области ДН во всем мире.

Вопросы обратимости диабетической нефропатии

Самым важным вопросом, волнующим каждого клинициста, является возможность регрессии и ремиссии ДН. Под регрессией ДН следует понимать улучшение показателей работы почек, а под ремиссией — их полную нормализацию. При этом следует различать лабораторную и морфологическую (структурную) регрессию или ремиссию ДН.

БМК Утолщение Класс I

> 395 пт (жен) > 430 пт (муж) W БМК

нет Умеренное расширение Класс II В

Увеличение Мезангий > мезангия

мезангиального —Ь матрикса > 25% просвета капилляра

Выраженное Класс II В

Узелковый W мезангия

Г П ПМР ПУ ПР пггс Узелковый склероз

1J 1имсрулиим1срио W Класс III

Глобальный склероз > 50% клубочков

Выраженная диабетическая нефропатия Класс IV

с наличием изменений I — III классов W

J. Am. Soc. Nephrol. 2010

Рис. 2. Морфологическая классификация изменений почечной ткани при сахарном диабете

OR МАУ———► нормоальбуминурия 6.2

Shin-ichi Araki Diabetes 2005 vol. 54; 2983-2987

Рис. 3. Прогностические факторы ремиссии диабетической нефропатии

Возможности лабораторной регрессии ДН. Под лабораторной регрессией/ремиссией ДН понимается улучшение, стабилизация или нормализация лабораторных маркеров почечной дисфункции при СД: микроальбуминурии, протеинурии, СКФ. Какие из этих проявлений ДН являются обратимыми?

Ряд долгосрочных исследований, проведенных у больных СД 1 и 2-го типа, позволяют утверждать, что МАУ является обратимой стадией поражения почек при СД. Так, в исследованиях EURODIAB [9], ^ STENO-2 [10], S. Araki [11] и Kashiwa study [12] оцени-

вали влияние длительного многофакторного интенсивного лечения больных СД как на частоту прогрессирования нефропатии от стадии МАУ к стадии протеинурии, так и на частоту ремиссии диабетической нефропатии от МАУ к нормоальбуминурии (НАУ) (табл. 3).

Как следует из представленных данных, одновременный интенсивный контроль гликемии и артериального давления значимо чаще приводил к нормализации уровня альбуминурии, чем к ее прогрессированию до степени протеинурии.

В исследовании STENO-2 [10] были статистически оценены факторы прогрессирования и обратного развития ДН (табл. 4). Наиболее значимыми факторами регрессии МАУ до нормоальбуминурии оказались кон-

троль гликемии и артериального давления, причем принципиальным является выбор антигипертензивного препарата из средств, блокирующих ренин-ангиотензиновую систему.

Все перечисленные исследования доказали, что чем 47 больше факторов риска удается эффективно контролировать, тем выше шансы обратного развития поражения почек. В исследовании S. АгаЫ [11] показано, что шансы нормализации уровня альбуминурии повышались более чем в 6 раз при одновременном эффективном контроле 3 факторов риска: уровня НЬА1с, артериального давления и дислипидемии (рис. 3).

Стадия протеинурии до настоящего времени считалась необратимой и неизбежно ведущей к развитию терминальной почечной недостаточности (тХПН). При этом задача клиницистов заключается в том, чтобы приостановить прогрессирующее снижение фильтрационной функции почек и максимально продлить додиализный период жизни пациента. Эта цель достигается путем интенсивного контроля гликемии и артериального давления с обязательным применением блокаторов ренин-ангиотензиновой системы (РАС): ингибиторов ангиотен-зинпревращающего фермента (ИАПФ) или антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА). Так, в исследованиях RENAAL и ГОМГ у больных СД 2-го типа с протеинурией

Таблица 3. Частота прогрессии и ремиссии диабетической нефропатии в долгосрочных исследованиях

Исследование Тип СД Длительность исследования (годы) Частота прогрессии МАУ ^ ПУ, % Частота ремиссии МАУ ^ НАУ, %

EURODIAB СД 1 7,З 13,9 50,6

STENO-2 СД 2 7,8 29,0 28,5

S. Araki СД 2 6,0 16,2 51,0

Kashiwa study СД 2 8,0 11,0 44,0

Примечание. Здесь и в табл. 4: МАУ — микроальбуминурия, ПУ — протеинурия, НАУ — нормоальбуминурия. Таблица 4. Факторы прогрессирования и регрессии диабетической нефропатии

Прогрессирование ДН МАУ ^ ПУ Ремиссия ДН МАУ ^ НАУ

Факторы OR Факторы OR

Повышение HbAlc иа 1% 1,4З Снижение HbAlc иа 1% 1,48

Наличие ретинопатии 2,9З Начало Ar-терапии 2,З2

Блокада ренин-ангиотензиновой системы 2,94

Таблица 5. Динамика морфологических и лабораторных маркеров поражения почек у больных СД через 5 и 10 лет после трансплантации поджелудочной железы

Параметры Норма До операции 5 лет после операции 10 лет после операции

Толщина базальной мембраны клубочков (нм) 60 108 74 74

и начальной ХПН препараты из группы АРА (лозартан и ирбесартан, соответственно) снизили риск развития тХПН на 20—23% и увеличили продолжительность доди-ализного периода в среднем на 3,5 года. При этом додиа-лизный период увеличивался тем больше, и тХПН развивалась тем реже, чем интенсивнее снижалась степень про-теинурии у рандомизированных больных [12]. Однако до значений нормоальбуминурии уровень экскреции белка не снизился ни у одного больного.

В 2008 г. закончилось крупнейшее исследование в области СД 2-го типа — ADVANCE (Action in Diabetes and vascular disease: Preterax and Diamicron MR in controlled evaluation), ставившее целью сравнить прогрессирование микро- и макрососудистых осложнений СД при 48 интенсивном и стандартном контроле гликемии и артериального давления [13]. В качестве базового препарата в группе интенсивного контроля гликемии использовали гликлазид МВ (Диабетон МВ), в группе интенсивного контроля артериального давления — Нолипрел (ИАПФ Престариум + тиазидоподобный диуретик Индапамид ретард). Через 5 лет наблюдения в группе интенсивного контроля гликемии в отличие от группы стандартного контроля отмечалось достоверное снижение рисков развития МАУ на 9% (р=0,02), протеинурии — на 30% (р=0,01), прогрессирования МАУ в протеинурию — на 22% (р=0,0001). Дополнительный анализ данных этого исследования, представленный на конгрессе Европейской ассоциации эндокринологов в 2010 г., показал, что интенсивный контроль гликемии позволил не только достоверно снизить риск развития протеинурии, но и обеспечить регрессию ДН у 57% больных. При этом у некоторых больных наблюдалась ремиссия протеинурии до нормо-альбуминурии. Анализ лекарственной терапии показал, что в группе интенсивного лечения более 70% больных получали максимальную дозу Диабетона МВ, равную 120 мг/сут. На основании этих данных для Диабетона МВ было зарегистрировано новое показание к применению — профилактика сосудистых осложнений СД путем интенсивного контроля гликемии. Именно это исследование послужило поводом для выпуска на фармацевтический рынок препарата Диабетона МВ в новой дозировке — по 60 мг в таблетке (вместо 30 мг) для более простого режима титрования и достижения максимально эффективной дозы, равной 120 мг/сут.

Возможности морфологической регрессии диабетической нефропатии

Возможность нормализации лабораторных маркеров дисфункции почек при СД убедительно показана в долгосрочных клинических исследованиях. А соответствует ли положительная динамика альбуминурии обратному развитию структурных изменений почечной ткани? Эти вопросы недостаточно полно изучены в связи с этическими сложностями проведения прижизненной биопсии

почек у больных СД. Единственным на сегодняшний день исследованием, которое позволяет проследить динамику морфологических изменений ткани почек в ходе нормализации углеводного обмена является исследование P. Fioretto и соавт. [14]. Авторам удалось проследить судьбу 13 больных СД с поражением почек на стадии МАУ, которым была произведена успешная трансплантация поджелудочной железы с достижением полной нор-могликемии. Всем больным проводилась прижизненная биопсия почки до операции, через 5 и 10 лет (у 8 больных) после трансплантации. В табл. 5 отражены динамика морфологических изменений ткани почек и соответствующие изменения лабораторных маркеров патологии почек у больных СД до и после трансплантации.

Из представленных характеристик следует, что до операции структурные изменения ткани почек больных СД соответствовали IIB классу морфологической классификации ДН. При этом клинически определялась МАУ при нормальных значениях СКФ. Через 5 лет после успешной трансплантации поджелудочной железы и стойкого поддержания нормогликемии лабораторные маркеры поражения почек практически нормализовались: отмечалось снижение МАУ; СКФ хоть и снизилась, но оставалась в пределах нормы. Однако регрессии морфологических изменений ткани почек не наступило. По-прежнему сохранялись утолщенными БМК и около 40% объема клубочков занимал мезангий. Только через 10 лет поддержания стабильной нормогликемии было отмечено обратное развитие склеротических изменений почечных клубочков: нормализация толщины БМК, уменьшение до верхней границы нормы объема мезангия. При этом лабораторные маркеры ДН (альбуминурия, СКФ) свидетельствовали о полной ремиссии заболевания.

Это уникальное исследование позволило пересмотреть вопрос о необратимости структурных изменений ткани почек при СД. До сих пор утолщенные БМК и увеличенный в объеме мезангий считались необратимыми. Видимо, это убеждение сформировалось вследствие того, что никогда и никому при СД не удавалось удерживать нормальные показатели гликемии в течение долгого времени. Как следует из исследования P. Fioretto, для обратного развития выраженных склеротических изменений почечной ткани требуется не менее 10 лет стойкой нормогликемии [14].

Для подтверждения обратимости ДН на стадии выраженной протеинурии необходимо проведение долгосрочных клинических испытаний. В настоящее время в Японии стартовало открытое рандомизированное контролируемое исследование DNETT-Japan (Diabetic Nephropathy Remission and Regression Team Trial in Japan) [15]. Целью этого исследования является изучение ремиссии и регрессии ДН у больных сахарным диабетом 2-го типа с выраженной протеинурией в двух группах: с нормальным уровнем креатинина крови (

Свидетельство о регистрации СМИ Эл № ФС77-52970

Одним из грозных осложнений сахарного диабета 1 типа является поражение почек. Современные скрининговые тесты позволяют выявлять диабетическую нефропатию только с 1-й клинической стадии — стадии микроальбуминурии, пропуская при этом начальные структурные

One of the terrible complications of type 1 diabetes is damage to kidneys. Modern screening tests can detect diabetic nephropathy only from the 1st clinical stage — the stage of microalbuminuria, omitting initial structural and functional disorders which develop long before the increase in albumin excretion. It is necessary to search for available markers of the early stage of kidney damage and to create an algorithm for the formation of risk groups for diabetic nephropathy.

В последние годы отмечается рост частоты вторичных болезней почек у детей, ассоциированных с нарушениями обмена веществ и другими эндокринными заболеваниями, которые имеют прогрессирующее течение с развитием хронической болезни почек (ХБП) и инвалидизацией пациентов уже в детском возрасте [1].

Сахарный диабет (СД) — одно из распространенных заболеваний детского возраста. В России зарегистрировано 2,3 млн больных диабетом, из них 14 тыс. детей и 10 тыс. подростков. Тяжелые специфические осложнения СД приводят к снижению трудоспособности, ухудшению прогноза жизни больного и определили СД 1 типа как важнейшую медико-социальную и экономическую проблему современного общества [2]. Одним из грозных осложнений СД 1 типа является поражение почек.

Тревожным является факт гиподиагностики диабетической нефропатии (ДН) в педиатрической практике [3].

Современные скрининговые тесты позволяют выявлять ДН только с 1-й клинической стадии — стадии микроальбуминурии (МАУ), пропуская при этом начальные структурные и функциональные нарушения, которые развиваются задолго до повышения экскреции альбумина [4].

Тубулоинтерстициальный фиброз — важный механизм утраты функциональной способности почек при СД, который предшествует гломерулосклерозу [5].

Повреждение тубулярного аппарата происходит на ранних этапах развития нефропатии, еще до появления явных клинических признаков, а нарушение функции эндотелия развивается задолго до возникновения структурных изменений в почках. Причем изменение параметров эндотелийзависимой вазодилатации происходит параллельно с уменьшением скорости клубочковой фильтрации и коррелирует с уровнями биомолекулярных маркеров воспаления [6].

Эндотелиальная дисфункция (ЭД) рассматривается как центральное звено патогенеза многих хронических болезней [7].

Дисфункция эндотелия является интегральным маркером поражения органов-мишеней при артериальной гипертензии (АГ), СД и метаболическом синдроме, и в первую очередь почек [8, 9].

В настоящее время под дисфункцией эндотелия понимают нарушение равновесия между образованием вазодилатирующих, атромбогенных, антипролиферативных факторов, с одной стороны, и вазоконстриктивных, протромботических и пролиферативных веществ, которые синтезирует эндотелий, — с другой [10].

Основные факторы, активирующие эндотелиальные клетки [11]:

  • изменение скорости кровотока;
  • тромбоцитарные факторы;
  • гормоны и медиаторы (катехоламины, ацетилхолин, эндотелин, брадикинин, ангиотензин II (АТ II));
  • гипоксия.

Маркерами ЭД считают снижение эндотелиального синтеза оксида азота (NO), повышение уровней эндотелина-1, циркулирующего фактора фон Виллебранда, ингибитора активатора плазминогена, гомоцистеина, тромбомодулина, растворимой молекулы сосудистой межклеточной адгезии B1, С-реактивного белка, микроальбуминурию и другие [12].

Эндотелиальная дисфункция предшествует развитию клинических проявлений заболеваний, в том числе и поражения почек, поэтому оценка функций эндотелия имеет большое диагностическое и прогностическое значение [7].

При СД 1 типа гипергликемия индуцирует неферментное гликирование белков, окислительный стресс, активирует протеинкиназу С, митоген-активирующую протеинкиназу, действие факторов роста, вазоактивных факторов, цитокинов, вызывающих повреждение почек на уровне клетки. Это ведет к развитию почечной гипертрофии и аккумуляции экстрацеллюлярного матрикса, предшествующих таким необратимым изменениям, как гломерулосклероз и тубулоинтерстициальный фиброз [6]. Одним из основных механизмов развития и прогрессирования ДН считают внутриклубочковую гиперфильтрацию и гипертензию, которая является ведущим гемодинамическим фактором прогрессирования ДН [13]. Этот механизм активизируется хронической гипергликемией, вызывая вначале функциональные, а затем структурные изменения в почках, протекающие латентно и приводящие к появлению МАУ. Основными пусковыми механизмами появления МАУ помимо гипергликемии являются эндотелиальная дисфункция и клубочковая гиперфильтрация. Повышение внутриклубочкового давления происходит по причине сужения выносящей артериолы в результате непосредственного влияния на эндотелий сосудов или гипер­активации симпатической нервной системы. В результате данных изменений наблюдается усиление процессов фильтрации — гиперфильтрация — и увеличение поступления альбуминов в первичную мочу [14]. Микроальбуминурия является доказанным высокочувствительным маркером прогностически неблагоприятного поражения почек, а также отражает наличие ЭД. Появление МАУ свидетельствует о наличии склероза не менее 20–25% нефронов, а прогрессирование до стадии протеинурии — о потере 50–70% клубочков, что указывает на необратимое поражение почек, что резко снижает эффективность проводимой терапии, а прогрессивное снижение фильтрационной функции почек становится неизбежным [15].

Длительное воздействие гипергликемии и мощного гемодинамического удара («shear stress») инициирует механическое раздражение прилежащих структур клубочка, что способствует гиперпродукции коллагена и накоплению его в области мезангиума, начальным склеротическим процессам, нарушению архитектоники и проницаемости базальной мембраны клубочка [16].

Гемодинамический удар способен сам приводить к повышению экспрессии эндотелиальными клетками некоторых вазоактивных молекул с преимущественно вазоконстрикторным действием — ангиотензина II, эндотелина-1, молекул адгезии (VCAM-1), компонентов эндотелий-зависимого звена гемостаза — PAI-1 (ингибитора активатора плазминогена типа 1) [17]. Наряду с этим в почках снижается активность коллагенолитических ферментов. В итоге происходит избыточная аккумуляция коллагена, которая становится ключевым звеном в развитии диабетического нефросклероза.

Внутриклубочковая гиперфильтрация запускает компенсаторный каскад активации системы «ренин — ангиотензин — альдостерон» (РААС), которая вносит свой дальнейший вклад в прогрессирование функциональных и гемодинамических нарушений в почках [18].

Механизмы патогенного действия ангиотензина II (АII) при СД обусловлены не только его мощным вазоконстрикторным действием, но и пролиферативной, прооксидантной и протромбогенной активностью. В почках АII вызывает внутриклубочковую гипертензию, способствует склерозированию и фиброзированию почечной ткани опосредованно через выброс цитокинов и факторов роста [6].

АТII, в том числе его локально-почечный пул, стимулирует пролиферацию мезангиальных клеток и продукцию ими коллагенов, факторов хемотаксиса и трансформирующего фактора роста β1, которые способствуют нарастанию макрофагальной инфильтрации, тубулоинтерстициального воспаления и фиброза и в итоге — прогрессированию гломерулосклероза. Кроме того, АТII непосредственно увеличивает проницаемость базальной мембраны клубочков, таким образом способствуя нарастанию протеинурии. Вызывая спазм преимущественно выносящей артериолы, АТII обусловливает повышение внутриклубочкового давления и увеличение градиента почечного транскапиллярного давления. Спазм клубочковых артерий может приводить к перераспределению крови в почке: увеличивается шунтирование ее в сосуды почечных пирамид, что ведет к частичной ишемии структур почечной коры [19].

АГ играет ключевую роль в развитии и прогрессировании ДН, также как и в развитии макроваскулярной патологии. По мере прогрессирования ДН роль метаболических факторов снижается и возрастает роль гемодинамических (АГ, внутриклубочковая гипертензия) [6].

В исследованиях последних лет установлено прямое повреждающее действие на структуру почечной ткани и эндотелий сосудов почек гиперхолестеринемии, атерогенных фракций липидов, липидных медиаторов (простагландинов), цитокинов, таких как фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α), интерлейкины-1, 6, 8 [19, 20].

ФНО-α, являясь одним из ключевых провоспалительных факторов, стимулирует активацию ядерного фактора транскрипции c последующим увеличением синтеза эндотелина-1 в мезангиальных клетках почек и активацией процессов пролиферации и склероза в почечной ткани [21].

Также известно, что мезангиальные клетки почечных клубочков имеют рецепторы к липопротеидам низкой плотности, что в условиях гиперлипидемии способствует их накоплению, в том числе и окисленных форм. Окисленные формы вызывают повреждение белков клеточной стенки. В результате активации протеолитических систем мезангий инфильтрируется макрофагами и мононуклеарами, выделяющиеся при этом факторы роста и цитокины вызывают увеличение продукции компонентов мезангиального матрикса и вещества базальной мембраны клубочков (БМК). Липопротеиды, отложившиеся в почечной ткани, связывают отрицательно заряженные гликозаминогликаны БМК, нейтрализуя заряд и повышая ее проницаемость. Происходит снижение активности NO-синтазы, уменьшение синтеза простациклина, что приводит к повышению выработки эндотелием сосудов вазоконстрикторных веществ (эндотелин-1, тромбоксан А2), нарушается сосудодвигательная функция эндотелия [22, 23].

Установлена роль влияния липидов в биологии подоцитов. После воздействия различных патогенных факторов (метаболических, токсических, гемодинамических) подоциты подвергаются структурно-функциональным изменениям, что называется подоцитопатиями. Признаками подоцитопатии являются сглаживание ножек подоцитов с нарушением проницаемости щелевидной диафрагмы, гипертрофия, апоптоз, отслоение подоцитов от БМК со слущиванием их в мочевое пространство и появлением в моче как целых клеток (подоцитурия), так и его структурных белков (нефрина, подоцина и др.), уменьшение количества подоцитов в клубочке (подоцитопения). В настоящее время установлено, что феномен сглаживания ножковых отростков представляет собой неспецифическую реакцию эпителиальной клетки на действие патогенного фактора. Нефрин-трансмембранный белок, участвующий в связывании с актиновым цитоскелетом подоцитов, с другой стороны, через взаимодействие экстрацеллюлярных доменов между собой — в формировании межподоцитарной щелевой диафрагмы. При целостности пор через барьер не могут пройти крупные белковые молекулы, например, сывороточный альбумин [24–26]. Усиливающаяся в результате этих повреждений фильтрация белка в свою очередь может приводить к избыточной секреции эпителием проксимальных канальцев специфического почечного фактора фиброза MCP-1, экспрессия которого индуцируется гипергликемией. МСР-1 вызывает усугубление процессов воспаления и фиброза в почечных канальцах и интерстиции. Усиленная экскреция нефрина с мочой позволяет судить о подоцитопатии [24, 25].

В патогенезе ЭД при СД играют роль факторы прогресирования ДН (гипергликемия, дислипидемия, внутриклубочковая гипертензия и цитокины), которые вызывают глубокое повреждение сосудистого эндотелия и приводят к выбросу «медиаторов» повреждения (ангиотензины, эндотелины, цитокины, С-реактивный белок, ФНО и др.), способствуя инициации и прогрессированию диабетических микроангиопатий [27].

Тем не менее развитие ДН далеко не всегда зависит от уровня компенсации углеводного обмена и длительности СД, что позволило предположить существование генетических факторов, обуславливающих ту или иную степень чувствительности сосудов почек к воздействию метаболических и гемодинамических нарушений [28].

В настоящее время основным подходом в изучении генетической предрасположенности к диабетическим ангиопатиям является использование полиморфных маркеров, сцепленных с различными генами-кандидатами (гены, продукты экспрессии которых могут прямо или косвенно участвовать в развитии патологии) [29, 30].

Известно, что в патогенезе ДН важнейшую роль играет баланс между активностью прессорной ренин-ангиотензиновой системы [31, 32] и депрессорной системы синтеза NO [33].

Таким образом, интерес представляют генетические детерминанты РААС. Среди последних немало внимания уделено гену ангиотензин I превращающего фермента, в том числе его инсерционно-делеционному полиморфному маркеру. Под действием этого фермента происходят образование ангиотензина II — наиболее активного сосудосуживающего пептида и деградация брадикинина — важного сосудорасширяющего фактора [34].

К наследственным факторам, прямым или косвенным образом формирующим генетическую предрасположенность к данной патологии, относится ген эндотелиальной NO-синтазы (eNOS). Некоторые авторы рассматривают потенциальную роль этого гена как фактор риска развития атеросклероза и заболеваний, приводящих к нарушению нормальной выработки окиси азота [35].

Тем не менее ведущую роль в прогрессировании ДН до терминальных стадий играют гемодинамические факторы (артериальная гипертензия), в то время как роль метаболических и генетических факторов в прогрессировании ДН ослабевает [28].

Своевременная диагностика ДН на ранних стадиях у больных СД представляет собой очень важную задачу. Необходим поиск доступных маркеров ранней стадии поражения почек и создание алгоритма формирования групп риска диабетической нефропатии [36].

Для пациентов, заболевших диабетом в детском возрасте, эта проблема наиболее актуальна, так как у детей СД 1 типа протекает лабильно, с частыми декомпенсациями, что может способствовать более раннему развитию осложнений, в том числе и ДН [37].

Установлено, что патология почек при СД 1 типа у детей формируется на фоне нарушений углеводного и липидного обмена, изменений внутрипочечной гемодинамики, гиперлептинемии и инфицированности мочевой системы патогенной урофлорой [38].

В развитии тубулоинтерстициального повреждения почек определена роль сложных процессов межклеточных взаимодействий, которые активизируются под влиянием иммунных и неиммунных факторов [6].

Таким образом, необходимо комплексное клинико-лабораторное обследование больных сахарным диабетом 1 типа с применением молекулярно-биологических технологий с целью профилактики развития ДН наряду с оценкой метаболических показателей (гипергликемия, дислипидемия) и гемодинамических (артериальная гипертензия), маркеров ЭД, а также генетических факторов риска ДН [28].

Литература

  1. Вялкова A. A. Хроническая болезнь почек в педиатрической нефрологии / Материалы Международной школы и научно-практической конференции по детской нефрологии «Актуальные проблемы детской нефрологии». Оренбург, 2010. С. 63–75.
  2. Шестакова М. В., Чугунова Л. А., Шахмалова М. Ш., Дедов И. И. Диабетическая нефропатия: достижения в диагностике, профилактике и лечении // Сахарный диабет. 2005. № 3. С. 22–25.
  3. Шестакова М. В. Диабетическая нефропатия: фатальное или предотвратимое осложнение? // Рус. мед. журнал. 2007. № 3.
  4. Дедов И. И., Шестакова М. В. Сахарный диабет и хроническая болезнь почек. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2009. С. 482.
  5. Шамхалова М. Ш., Курумова К. О., Клефортова И. И., Ситкин И. И., Ильин А. В., Арбузова М. И., Гончаров Н. П., Кация Г. В., Александров А. А., Кухаренко С. С., Шестакова М. В., Дедов И. И. Факторы развития тубулоинтерстициального повреждения почек у больных сахарным диабетом // Сахарный диабет. 2010. № 3. С. 134–141.
  6. Шестакова М. В., Шамхалова М. Ш., Ярек-Мартынова И. Я., Клефортова И. И., Сухарева О. Ю., Викулова О. К., Зайцева Н. В., Мартынов С. А., Кварацхелия М. В., Тарасов Е. В., Трубицына Н. П. Сахарный диабет и хроническая болезнь почек: достижения, нерешенные проблемы и перспективы лечения // Сахарный диабет. 2011. № 1. С. 81–88.
  7. Мельникова Ю. С., Макарова Т. П. Эндотелиальная дисфункция как центральное звено патогенеза хронических болезней // Казанский медицинский журнал. 2015. Т. 96, № 4. С. 659–665.
  8. Кочуева М. Н., Гаврилюк В. А. Нейроэндокрин­ные механизмы развития нефропатии у больных эссенциальной артериальной гипертензией с ожирением // Схiдноєвропейський журнал внутрiшньої та сiмейної медицини. 2014. № 1. С. 43–50.
  9. Sharma K. Adiponectin regulates albuminuria and podocyte function in mice // J. Clin. Invest. 2008. Vol. 118. Р. 1645–1656.
  10. Группа компаний «БиоХимМак». Маркеры дисфункции эндотелия. В кн.: Каталог Группы компаний «БиоХимМак». М., 2005. С. 49–50.
  11. Dzau V., Bernstein K., Celermaier D. et al. The relevance of tissue angiotensin-converting enzyme: manifestations in mechanistic and endpoint data // Am J Cardiol. 200. Vol. 88 (suppl. L). Р. 1–20.
  12. Конюх Е. А., Парамонова Н. С. Клинические особенности течения острого и хронического гломерулонефритов у детей с дисфункцией эндотелия // Журнал ГрГМУ. 2010, № 2. С. 149–151.
  13. Арутюнов Г. П., Оганезова Л. Г. Часто задаваемые вопросы о скорости клубочковой фильтрации // Клиническая нефрология. 2009. № 3. С. 35–42.
  14. McCullough P. A., Li S., Jurkovitz C. T. et al. Chronic kidney disease, prevalence of premature cardiovascular disease, and relationship to shortterm mortality // Am Heart J. 2008. Vol. 156. Р. 277–283.
  15. Шестакова М. В. Современное понятие «хроническая болезнь почек»: методы диагностики, клиническое значение // Сахарный диабет. 2008. № 2. С. 4–7.
  16. Brenner B. M., Hostetter T., Humes H. D. Molecular basis of proteinuria of glomerular origin // N. Engl. J. Med. 1978. № 298. P. 826–833
  17. Беляева О. Д., Баженова Е. А., Березина А. В. и др. Уровень лептина, распределение генотипов и встречаемость аллелей А19 G полиморфизма гена лептина у пациентов с абдоминальным ожирением // Арт. гипертенз. 2009, № 4. С. 440–444.
  18. Garrido A. M., Griendling K. K. NADPH oxidases and angiotensin II receptor signaling // Molecular and Cellular Endocrinology. 2009. Vol. 302, № 2. Р. 148–158.
  19. Wiecek A., Kokot F., Chudek J., Adamczak M. The adipose tissue — a novel endocrine organ of interest to the nephrologists // Nephrol Dial Transplant. 2002. № 17. Р. 191–195.
  20. Николаева С. Н., Лебедева Е. Н., Вялкова А. А. и др. Клиническая оценка уровня лептина и инсулина в крови у детей с ожирением // Совр. вопр. педиатрии. 2007. С. 485–486.
  21. Sharma K., McCue P., Dunn S. Diabetic kidney disease in the db/db mouse // Am J Renal Physiol. 2003. Vol. 284. Р. 1138–1144.
  22. Крячкова А. А., Савельева С. А., Галлямов М. Г. и др. Роль ожирения в поражении почек при метаболическом синдроме // Нефрология и диализ. 2010. Т. 12, № 1. С. 34–38.
  23. Нанчикеева М. Л., Козловская Л. В., Фомин В. В. и др. Эндотелиальная дисфункция и ремоделирование внутрипочечных сосудов как основа формирования гипертонической нефропатии // Ультразвуковая и функциональная диагностика. 2009. № 5. С. 84–94.
  24. Foster R. R., Saleem M. A., Mathieson P. W., Bates D. O., Harper S. J. Vascular endothelial growth factor and nephrin interact and reduce apoptosis in human podocytes // Am J Physiol Renal Physiol. 2005. Vol. 288, № 1. Р. 48–57.
  25. Fornoni A., Merscher S., Kopp J. B. Lipid biology of the podocyte — new perspectives offer new opportunities // Nat Rev Nephrol. 2014, Vol. 10, № 7. Р. 379–88.
  26. Бобкова И. Н., Шестакова М. В., Щукина А. А. Повреждение подоцитов при сахарном диабете // Сахарный диабет. 2014. № 3. С. 39.
  27. Дедов И. И., Шестакова М. В. Диабетическая нефропатия. М.: Универсум Паблишинг, 2000. 239 с.
  28. Викулова О. К. Клинико-лабораторные и генетические факторы развития и прогрессирования диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом 1 типа. Автореф. дис. … к.м.н. М., 2003. С. 123.
  29. Кондратьев Я. Ю., Шестакова М. В., Чугунова Л. А. и соавт. Стратегия поиска маркеров генетической предрасположенности к сосудистым осложнениям сахарного диабета на примере диабетической нефропатии // Сахарный диабет. 1998. № 1. С. 22–25.
  30. Abbut Z. A., Wilson A. C., Cosgrove N. M. et al. Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism in systemic hypertension // Am J Cardiol. 1998. Vol. 81. Р. 244–246.
  31. Apperloo A. J., de Zeeuw D., de Jong P. E. Short-term antiproteinuric respons to antihypertensive treatment predicts long-term GFR decline in patients with non-diabetic renal disease // Kidney Int. 1994. Vol. 45, Suppl. 45, p. S174-S178.
  32. Jones S. C., Thomas Т. Н., Marshall S. M. Abnormal regulation of cell membrane fluidity in diabetic nephropathy // Diabetologia. 1998. Vol. 41, Iss. 3, р. 337–342.
  33. Шестакова М. В., Чугунова JI. A., Шамхалова М. Ш., Носиков В. В. Генетические факторы в развитии диабетической нефропатии. М., 2002.
  34. Kuixing Yi. Z. et al. Angiotensin II type 2 recepter gene polymorphisms and essential hypertension // Acta Pharmacol Sin. 2003. Vol. 24, № 11. P. 1089–1090.
  35. Бондарь И. А., Климонтов В. В., Поршенников И. А. Оксид азота и диабетические ангиопатии // Сахарный диабет. 1999. № 4. С. 11–14.
  36. Мухин Н. А., Арутюнов Г. П., Фомин В. В. Альбуминурия — маркер поражения почек и риска сердечно-сосудистых осложнений // Нефрология. 2009. № 1. С. 12–17.
  37. Дедов И. И., Петеркова В. А., Кураева Т. Л. и др. Осложнения сахарного диабета у детей и подростков. М.: ГУ ЭНЦ РАМН, 2003. 96 с.
  38. Вялкова А. А., Савельева Е. В., Кулагина Е. П., Белова М. А. Ранняя диагностика поражения почек у детей с сахарным диабетом 1 типа // Педиатр (материалы конференции). 2016. Т. 7, вып. 2, с. 187–188.

Л. В. Куценко
И. В. Зорин 1 ,
доктор медицинских наук, профессор
А. А. Вялкова, доктор медицинских наук, профессор

ФГБОУ ВО ОрГМУ МЗ РФ, Оренбург

Патогенетические механизмы формирования нефропатии при сахарном диабете 1 типа Л. В. Куценко, И. В. Зорин, А. А. Вялкова
Для цитирования: Лечащий врач № 6/2018; Номера страниц в выпуске: 58-61
Теги: сахарный диабет, осложнения, поражение почек, маркеры ранней стадии

Источники: http://zubstom.ru/docs/index-8158.html?page=2, http://cyberleninka.ru/article/n/saharnyy-diabet-i-hronicheskaya-bolezn-pochek-sovremennaya-diagnostika-i-lechenie, http://www.lvrach.ru/2018/06/15436992/

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *